乳腺癌内分泌治疗：解读乳腺外科查房书籍

乳腺癌的内分泌治疗至今已有100余年历史，因乳腺癌的发生与内分泌激素有关，故治疗不单限于手术治疗，需在手术后行激素受体检测，依受体情况行内分泌治疗。

早在1896年，Beatson应用卵巢切除术治疗晚期乳腺癌，有30%病例获得长期的缓解，平均生存达26个月。近30年来，乳腺癌的内分泌治疗有较大进展，随着内分泌治疗机制的深入研究，乳腺癌激素受体的测定，对预测及选择内分泌治疗具有重要的临床价值。新型有效药物的相继问世，已基本取代传统的内分泌腺切除手术，不但避免了手术后激素内环境的紊乱，并具有停药后可复性优点，为乳腺癌治疗开辟了又一广阔的前景，内分泌治疗已成为晚期乳腺癌的主要治疗方法之一。

（一）乳腺癌与激素受体

乳腺癌的发生、发展、退缩与激素密切相关，众多资料表明：雌激素与乳腺癌发生有关，Lacassagne在动物实验中发现，雌激素能诱发小鼠发生乳腺癌，如预先摘除小鼠垂体则乳腺癌不会发生，摘除卵巢、肾上腺及垂体，肿瘤可缩小或消失，对乳腺癌患者切除卵巢，肾上腺消除了雌激素的来源，乳腺癌可望好转。但给予生理剂量雌激素，癌肿复发恶化。综上所述，雌激素有致乳腺癌的作用，而作用必通过垂体才能实现，但雌激素必先与相应受体结合才能发挥生物效应。1971年Jensen发现在许多乳腺癌患者癌组织中有大量雌二醇受体存在，这种受体是一种糖蛋白，能与雌激素结合，称为雌激素受体（estrogen receptor，ER），现已证明下丘脑、垂体、乳腺、阴道、子宫等都存在ER，ER对雌二醇具有特殊的亲和力，两者结合形成激素－受体复合物，具有新的分子构型，转向核内引起基因转录，刺激DNA形成新的蛋白质合成，使细胞增殖，其中包括孕激素受体（progestroreceptor，PgR）的合成。PgR在人体组织中分布广泛，除前列腺生殖器官外，在中枢神经系统、骨骼肌及其他器官也存在。PgR是在雌激素作用下的最终产物，雌二醇与受体复合物移入细胞核内通过基因转录，导致PgR的合成。

此外，细胞内除ER及PgR外还有雄激素受体（androgen receptor，AR）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR），雄激素通过与AR的高度特异性结合发挥作用，AR在人体组织中分布广泛，也分布于前列腺等生殖器官、骨骼肌、神经系统及其他器官中。由肾上腺皮质分泌糖皮质激素，可有效地控制病情，但糖皮质激素必须通过与GR特异性的结合，才能发挥作用，在上述激素受体中ER仍然被视为选择内分泌治疗的基本标志。

（二）激素受体测定与内分泌治疗

近年，在内分泌若干进展中主要是激素受体的发现与测定，从而也证明了激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础。

乳腺癌对激素是否有依赖性呢？近年来在检测激素受体的技术方法上有很大改进，如放射免疫生化法可测定癌组织细胞质及胞核内ER，根据测定ER含量的多少划分乳腺癌对激素的依赖性，其含量在3fmol／mg蛋白以下者为阴性（非激素依赖性），3～10fmol／mg蛋白为中性，≥10fmol／mg蛋白为阳性（激素依赖性）。乳腺癌可测得的ER阳性率大约为60%，经ER检测选择病例可使乳腺癌内分泌治疗有效率提高到50%～70%，而ER阴性有效率只有10%左右。因此，临床上测定ER能指导选择病例并提高内分泌治疗的疗效。随着研究的深入，发现肿瘤细胞内ER并不是均匀一致的，肿瘤细胞内激素受体不是绝对阳性或阴性，而只是代表富于或缺乏受体，如ER阳性的细胞相对量较少，乳腺癌对内分泌治疗有效率低。

Weis根据2 800例乳腺癌的分析，ER阳性率在绝经前患者为64%，绝经后为75%，PgR阳性率在绝经前后分别为58%及53%，有人统计应用内分泌药物170例，有效率34%，其中ER阴性者82例，有效率8%，ER阳性者87例，有效率80%，另3例不详。Pawles总结了235例ER阳性乳腺癌经各种内分泌治疗总有效者128例，占54%，而76例ER阴性者有效率仅达4%。

MoGuire等认为在乳腺癌患者中约有35%兼含ER及PgR，这些肿瘤患者75%内分泌治疗有效，而远高于单具有ER阳性者的有效率（约28%）。Osborne报道，ER与PgR均阳性对内分泌治疗有效率为77%，而ER，PgR两者均阴性者有效率为11%，如ER或PgR有一项阳性时有效率为30%～70%。另据报道PgR＞100fmol／mg时，即使ER阴性，内分泌治疗有效率也＞80%。从而说明乳腺癌组织中PgR测定比纯的ER测定更能正确估计乳腺癌的激素依赖性。同时反映受体含量越高，内分泌治疗有效率越高，而作用维持时间越长，平均1年以上，最长达18～22个月，ER阴性者即使有效维持，时间一般不超过6个月。

（三）激素受体与预后的关系

乳腺癌激素受体测定不仅是选择内分泌治疗的重要标志，对估计预后有重要意义。据认为：ER阴性的乳腺癌组织生长速度快，癌细胞侵袭性强、易转移，可能系ER阴性的癌细胞中异型细胞及分化不良的细胞较ER阳性者为多，因而ER阴性的乳腺癌预后差。

上海医科大学肿瘤医院分析了受体阴性乳腺癌50%是分化差，术后易复发。MoGuire报道196例根治性手术后30个月的随访结果：113例受体阳乳腺癌中19例（17%）复发，77例阴性者中，28例（36%），不论有无淋巴结转移，均可看出：乳腺癌ER阴性比ER阳性经初次治疗后复发较早，复发率高，复发后生存期亦短。

有关激素受体在淋巴结转移中的预后情况近来研究的较多。Clark在2 264例淋巴结阴性病例的分析结果：ER阳性者无瘤生存较ER阴性者长1．49倍；Fisher分析一组病例ER阳性组较ER阴性组5年生存率、无远处转移率及总生存率高8%～10%，认为ER阳性者在淋巴结阴性病例中生存率高，而PgR在淋巴结阴性的病例中意义不大。

在淋巴结阳性病例中，ER阳性较ER阴性无瘤生存率高13%；近年有报道指出PgR亦是乳腺癌的重要预后参数。Moson认为尽管PgR测定各家报道差异较大，但从资料分析看PgR阳性较PgR阴性总生存率高，分别为96%及81%，而无复发生存率为68%及53%。这种生存率的差异在绝经后更明显。因此在多因素分析中有人认为不论淋巴结有无转移，ER及PgR均阳性者较阴性者生存率高，但对乳腺癌远期生存率是否有影响，与其他因素有关，尚待进一步研究。

（四）绝经前后乳腺癌内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗主要是抑制癌细胞增殖，对晚期或复发转移性乳腺癌起到缓解作用。正确使用内分泌治疗可使肿瘤退缩，提高生活质量，延长生存时间，同时可减少术后复发转移风险以及对侧乳腺癌的发生，适用于不宜手术或放疗的晚期乳腺癌。男性乳腺癌，特别是术后复发转移性乳腺癌，也应用于绝经前后乳腺癌术后的辅助治疗。但要强调的必须是雌激素受体和（或）孕激素受体［ER和（或）PgR］阳性乳腺癌。

晚期或复发转移性乳腺癌内分泌治疗，绝经前后有所不同，分别叙述如下。

1．绝经前患者的治疗 尚未绝经或绝经不足1年的晚期或复发转移性乳腺癌患者，癌组织ER和（或）PR阳性的高危患者。首先手术切除卵巢或放射去势，去除卵巢生成雌激素和雌激素前体而达到抑制肿瘤的作用。在未经选择的患者中卵巢切除有效率是30%～40%，而在ER阳性患者中，有效率50%～80%，ER含量越高，有效率越高。一般认为，手术切除卵巢见效快，多于1个月生效，疗效维持6个月以上者占30%，平均缓解期10个月。放射去势的疗效生效慢，一般需6～8周，如8周不见效，方可认为无效，对患者体弱无法手术去势者可行放射去势，同时加用雄性激素以加强去势效果，去势后卵巢功能破坏的程度可用阴道涂片细胞学观察评定或检测FSH及雌二醇水平是否达到绝经范围，去势治疗对软组织、骨、淋巴结及肺转移疗效较好，对脑、肝转移疗效差。

由于手术、放射去势的不良反应及对患者心理的影响，目前已很少采用。近年多采用药物性卵巢去势，常用药物：促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GrRHA），为一类垂体释放激素和黄体生成素的激动药／拮抗药，通过负反馈作用，抑制垂体功能，降低垂体FSH、LH的分泌，达到抑制卵巢分泌性激素的功能，与卵巢切除相比，更具有安全性，且由于其作用可逆，较少造成患者心理障碍，总有效率约40%，ER阳性患者疗效较好，效果与绝经前卵巢切除相同，故又名“药物性卵巢切除”。目前多用的是长效缓释型制品。如戈舍瑞林（goserelin，zoladex，诺雷德）、亮丙瑞林（leuprorelin）、曲普瑞林（triptorelin）。

戈舍瑞林，应用后可检测到血浆中LH的水平一过性升高，以后下降到绝经后水平。TOYLOR分析有关国际多中心临床试验戈舍瑞林治疗晚期绝经前乳腺癌与卵巢切除PFS及OS相似。Dxon等报道一组戈舍瑞林治疗初始晚期乳腺癌75例，每次3．6mg皮下注射，每4周1次，3～6次1个疗程，结果：CR7例，PR18例，SD11例，PD39例，有效率33%；另一组28例绝经前晚期乳腺癌，给戈舍瑞林治疗持续1年观察结果，22例患者月经恢复，6例未恢复（年龄50～55岁），总恢复率78．6%，其中68．2%患者在最后给药6个月内恢复了正常月经。因此说明有效率较高而且卵巢功能的可逆性，易使患者接受。常见的不良反应似绝经期综合征，常有发热、盗汗、面部潮热、头痛、失眠、性欲低下、恶心、皮疹或瘙痒，体重增加等，一般不需特殊处理。妊娠期禁用。有报道与TAM合用可增加疗效，减少不良反应。中国人民解放军军事医学科学院307医院最早提出药物性去势，联合第3代芳香化酶抑制药治疗晚期或术后复发转移性绝经后受体阳性乳腺癌收到了较好效果。

2．绝经后患者的治疗

（1）肾上腺切除及脑垂体切除术：此两种手术均用于绝经后或去除卵巢的妇女，以进一步去除体内雌激素的第二个来源，以改变激素环境，使肿瘤消退。肾上腺切除的有效率平均为32%，对以往卵巢切除有效者或ER阳性病例有效率可达50%～60%，有效的病例术后生存期可延长1～2年，对骨、软组织、淋巴结、肺及胸膜转移疗效较好；对肝、脑转移常无效。肾上腺切除后常需补充可的松，每日50～70mg。据报道本手术危险性大，直接手术死亡率1%～4%，手术后短期死亡率为11%～25%，加之术后用皮质激素维持相当麻烦，国内较少行此种手术，近年来应用氨鲁米特（AG）可起到化学性肾上腺切除作用。

脑垂体切除术亦为去除绝经后乳腺癌体内雌激素来源的另一种疗法，通过去除垂体来源的促激素使肾上腺萎缩，减少了雌激素的产生，但手术后ACTH的降低，而使肾上腺的糖皮质激素、雌激素及黄体素的合成减少，术后需补充肾上腺皮质激素，甲状腺素及血管减压素等。其疗效与肾上腺切除术相似，因手术危险性大，很少施行，目前亦可由内分泌药物来替代。

（2）雄性激素：首先于闭经5年以上晚期乳腺癌或有骨转移者，一般在闭经8年以上者较好，有效率平均为20%～31%。

雄性激素的不良反应有男性化症状，用药后2～3个月出现，如痤疮、多毛、声嘶、瘙痒，停药后症状自行消失，10%患者有高血钙和水钠潴留，故心、肾疾病患者慎用。甲睾酮及同化激素苯丙酸诺龙可干扰肝细胞对胆汁的排泄，有时可引起胆汁淤积，形成黄疸，肝功能不良慎用。激素因疗效低，不良反应大，已少用。

（3）雌激素类：1944年Haddow A首先报道绝经后妇女乳腺癌口服雌激素类药物肿瘤退缩，临床试验表明约30%绝经后患者可获缓解。有效率随年龄或绝经后年数而上升，在70岁以上者有效率可达50%，有效的病例平均生存期27个月，无效者仅10．4个月。有学者报道，雌激素治疗者1年生存率31%，而未治疗者仅7%。对软组织有效率高达36%，内脏转移23%，骨转移疗效差（7%）。ER阳性者有效率60%，阴性5%。

关于雌激素治疗乳腺癌的作用原理尚不完全明确，有学者认为乳腺癌的发展要求雌激素及腺垂体分泌的促卵泡素（fecllicle stimulating hormone，FSH）双方共同的作用，任何一方明显减少，均可抑制乳腺癌的发展。绝经后妇女大量雌激素可反馈抑制垂体FSH的分泌，改变了乳腺癌的生长条件，抑制其发展。

常用药物有：己烯雌酚（diethylstibestrol）5～10mg／d，分2～3次口服；亦可做肌内注射，每次1～5mg，每2～3天1次，可用2～3个月或长期应用。亦可用炔雌醇（ethinylestradiol）0．3～1mg／d，口服。

不良反应：常见恶心、呕吐、食欲缺乏、体液潴留、水肿或有心力衰竭，长期大量服用引起子宫内膜增生及子宫出血，广泛骨转移者因雌激素可抑制软骨生长，刺激成骨细胞使少数患者引起高血钙甚至发生死亡，故对骨转移疗效差，尚有危险，多主张不用雌激素。

（4）孕激素类：主要用于绝经后不久或切除卵巢者的二线治疗，一般对软组织转移，局部复发者效果较好，骨转移次之，内脏转移效果差。激素受体阳性者好，也可用于手术后的辅助治疗。

孕激素：对激素敏感的乳腺癌作用机制是多方面的，据认为可直接与特异性PgR结合方可竞争性地抑制雌二醇和ER的相互结合；此外可减低细胞质细胞核内ER水平，减少进入核内雌激素－ER的量，阻断雌激素对乳腺癌细胞生长的促进作用，同时通过负反馈抑制下丘脑促性腺激素的释放，最终减少卵巢雌激素的分泌，还可通过抑制ACTH分泌减少肾上腺皮质的雌激素分泌，从而控制ER生成。并通过诱导肝中5α还原酶增加体内雌激素的降解，减少睾酮A环芳香转变成雌二醇。有效率为35%～40%，对TAM治疗失败的患者有效率仍有16%～20%，目前公认较有效的药物有：甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、甲地孕酮（megestrol acetate，MA）。毒性反应可见乳房痛、溢乳、阴道出血、月经失调，长期大量服用可体重增加、患糖尿病，少见血栓形成，严重的肝功能受损及骨转移所致的高血钙，正在接受治疗的糖尿病患者慎用。MPA较MA不良反应大，一般多用于TAM失败后的患者。

达那唑（Danazol）：本药可与PgR结合，有一定抑制甾体激素合成作用，同时能降低FSH及LH水平，本身有雄激素作用。Coombes RC等用于41例晚期乳腺癌，其中37例为绝经后患者，300～600mg／d，分3次口服，结果2例完全缓解，3例部分缓解，7例（17%）有效，因仅29例用药6周以上，按此计算有效率为24%，缓解期超过7个月；另一组为绝经前患者15例，3例部分缓解，有效率20%。绝经前后疗效相差不大。其不良反应有恶心、颜面潮红、踝部水肿、嗜睡，减量后可消失，偶见男性化及震颤。

（5）抗雌激素类：晚期乳腺癌内分泌治疗最重要的发展是发现了非甾体类抗雌激素药物，抗雌激素治疗适用于闭经前、闭经后的辅助治疗或切除卵巢后ER阳性的晚期或复发性乳腺癌患者，也可用于男性乳腺癌患者。抗雌激素制剂是一组合成的类固醇药物，首先用于临床的氯米芬（clomiphen），以后又发明了苯甲啶（Nafoxidine），因药物毒性大，目前已很少应用。

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）：是一种三苯乙烯衍生物，结构似己烯雌酚，和雌二醇竞争特异性受体部位，结合成活性较低的抗雌激素受体复合物，没有促进DNA合成的作用，因而使依赖激素的乳腺癌停止生长，此药多用于年龄大、有大量受体和以前激素治疗疗效好的晚期和（或）复发性乳腺癌，也用于绝经前后手术后辅助治疗。用法：TAM 10mg，每日2次或每日20mg口服，如服用无效者，可增加到20mg，每日2次，闭经前口服量大，40mg／d，有人曾用高剂量以提高疗效，临床资料证实，高剂量TAM与常现剂量相比并未提高缓解率及生存期。

TAM有良好耐受性，毒性反应轻，常见有皮肤潮红（10%～20%）、恶心、呕吐（10%）、短暂性血常规异常（10%～15%）、高血钙，少数有阴道出血及视网膜病变引起的视力减退。近年有报道长期服用TAM导致第2个原发癌——子宫内膜癌，建议接受TAM治疗者，定期性妇科检查，以早发现，但从临床资料看，TAM用于晚期乳腺癌和术后复发转移性乳腺癌，是安全易耐受的，临床疗效远远超过毒性反应。

（6）药物性肾上腺切除：1973年，Oriffiths报道应用氨鲁米特（氨苯哌酮，氨基导眠能，aminoglutethimide，aminoblastin，elipten，orineten，AG）治疗转移性乳腺癌取得了33%有效率，其效果与肾上腺切除术相似，停药后肾上腺功能仍可恢复，因此，AG可替代肾上腺切除术。用法：250mg，每日2次，2周后改为每日3～4次，每日剂量不超过1g。氢化可的松（HC）20mg，每日4次，2周后减量，20mg，每日3次，服药1周后，20mg每日2次。AG的不良反应较多，据1029例的统计，发生率为45%，多见嗜睡（36%）、眩晕（15%）、恶心、呕吐（14%）、共济失调（10%）、皮疹（25%）。多于用药后10～15d发生，而后可自行消退，如不改善，可加大HC用量，有人认为即使低剂量AG仍有很大毒性，已少用。

4－羟基雄烯二酮（兰特隆，4－Hydroxyandrost enedione，4－OHA）：为芳香化酶底物类似物，比芳香化酶底物（雄烯二酮）与芳香化酶的结合力更强，因而抢夺了底物雄烯二酮与芳香化酶的结合位点，4－OHA芳香化酶活性部位的高亲和力确保了雄激素不能与芳香化酶接触，从而阻断了雌激素的合成，有研究在40例晚期乳腺癌患者接受4－OHA及TAM作为一线治疗，用药的Ⅲ期研究比较发现，4－OHA治疗的患者中有效率28%，TAM有效率21%，尤其是对软组织疗效最好，4－OHA有效率40%，TAM有效率45%，缓解期平均42．5个月，两种药物从药物和临床上看均无差异。此药对老年人疗效较好，70岁以上的患者有效率在42%，TAM组有效率35%。用法：250mg肌内注射，每2周1次。本药有良好的耐受性，常见的不良反应是：恶心、呕吐（6．7%）、皮疹（39%）、头痛（4．3%）、头晕（1．8%）、嗜睡（23%）、3%的妇女出现潮热及少量阴道出血。(www.chuimin.cn)

阿那曲唑（arimidex，anastrozolo，瑞宁德）、来曲唑（letrozole，femara，弗隆）、依西美坦（exemestane、aromasln，阿诺新）为第3代芳香化酶抑制药，具有高选择性的特异性芳香化酶抑制作用，不良反应小，耐受性好。阿那曲唑为非甾体类制剂，治疗曾接受TAM治疗的ER阳性绝经后晚期乳腺癌有效率可达12．6%，肿瘤稳定超过24周者占29．7%，肿瘤中位进展时间为4．8个月，中位生存时间26．7个月，在有效的患者中85%疗效维持24周以上。用法：每次1mg，每日1次，可长期口服，常见不良反应有无力、恶心、头痛、潮热、皮疹，可有腹泻，但均可耐受。

来曲唑，是第三代非甾体类芳香化酶抑制药，对芳香化酶有高度选择性作用，能有效地降低血中雌二醇水平，从而抑制肿瘤生长，毒性低，耐受性好，有效率可达20%～30%，主要用于绝经后雌激素受体阳性乳腺癌。一项国际随机双盲多中心临床试验（907例）表明，来曲唑用于绝经后雌激素受体阳性或激素受体不明的晚期或复发转移性乳腺癌一线治疗，来曲唑TTP明显长于TAM组（41周VS 26周），来曲唑治疗减少30%疾病进展风险［风险比0．70，95%CI（0．60，0．82），P＝0．000 1］。来曲唑治疗总有效率高（49%VS 20%，P＝0．000 6），临床获益率（49%VS 38%，P＝0．001）。来曲唑组有32%的患者KPS提高10分以上，而TAM组KPS仅提高19%，因此2001年美国FDA批准来曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期或复发转移性乳腺癌的一线内分泌治疗。来曲唑用法，每次2．5mg，每日1次，口服。主要不良反应有恶心、骨癌、关节酸痛、嗜睡、疲乏，少有外周血栓，静脉炎，心脑血管事件、心绞痛、心肌梗死。

依西美坦，为新一代甾体类芳香化酶抑制剂，临床研究中，每天25mg，口服，抑制体内芳香化酶活性的91．9%，国际上随机双盲Ⅲ期临床研究表明，对TAM治疗失败后服用依西美坦治疗，与醋酸甲地孕酮对比，仍有较好的有效率（1%VS12．4%，临床获益时间60．1周VS49．1周，P＝0．025）。肿瘤进展时间（20．3周VS16．6周，P＝0．037），治疗失败时间（16．3周VS15．7周，P＝0．042），统计学上有显著意义。从而证实依西美坦的生存率明显提高。用法：每次25mg，每日1次，餐后口服。常见的不良反应有多汗、疲劳、潮热、肌肉关节酸痛、水肿、厌食、腹泻、咳嗽均可耐受，一直服用至病情进展或酌情加量，最大量每日不超过200mg。

（7）肾上腺皮质激素的应用：肾上腺皮质类固醇能抑制垂体分泌，使肾上腺皮质激素减退，而减少肾上腺皮质分泌雌激素，达到控制乳腺癌生长的目的，此药也能刺激垂体增加促性腺激素的分泌，故对有卵巢功能的患者不利，此药适用于高钙血症、癌性淋巴管炎及晚期的呼吸困难、脑转移昏迷、肝转移所致的黄疸、上臂水肿、胸腔积液等。在各种治疗均已失败的晚期患者皮质激素可为最后手段，口服药有氢化可的松，200～300mg／d，显效改为50～100mg／d。泼尼松龙50～100mg／d，开始剂量宜大，在客观显效后，减量维持，10%～20%可缓解半年以上，最长37个月，表现为自觉症状减轻、食欲增加、骨痛减轻、气短改善、体重增加，上述情况多于用药3个月左右后出现。凡消化道溃疡、高血压、心力衰竭、活动性肺结核及糖尿病者酌情慎用。

（8）氟维司群（faslodex，fulvestrant）：是一类新型的雌激素受体阻断药，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。其作用机制与芳香酶抑制剂不同，芳香酶抑制剂是减少妇女体内雌激素的浓度，本品则是阻断雌激素与受体结合，抑制其与雌激素结合并激发受体发生形态改变，降低雌激素浓度。芳香酶抑制药和他莫昔芬（tamoxifen）都是治疗晚期乳腺癌的标准疗法，且耐受性良好，但是肿瘤细胞有时能够产生对芳香酶抑制药和他莫昔芬的耐药性，氟维司群的应用是内分泌治疗的新篇章。

最常见的不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛）、头痛、背痛、潮红和咽炎、注射部位反应多为轻微及一过性疼痛和炎症。其他报道的与剂量有关的反应还有血栓栓塞、肌肉疼痛、眩晕和白细胞减少，但发生率不到1%。

另外在治疗的前6周里，从激素治疗转为本品治疗者可能出现阴道出血。

（五）晚期或术后复发转移性乳腺癌内分泌治疗的选择

1．绝经与否是预示内分泌治疗效果及药物选择的重要因素之一，因此首先要明确患者是否绝经

2010年NCCN指南指出不同的乳腺癌临床试验采用的绝经定义不尽相同。绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。

绝经的定义可参考以下几条标准：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60岁；③年龄＜60岁，未接受过化疗、TAM、托瑞米芬治疗或卵巢抑制干预下闭经＞12个月同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年龄＜60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。

另外，还需要注意：①正在接受LH－RH激动药或拮抗药治疗的妇女无法判定是否绝经。②辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。③对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效的卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测FSH和（或）雌二醇水平以确认患者处于绝经后状态。

2．晚期或复发转移性乳腺癌内分泌治疗药物如何选择，2006年NCCN指南推荐如下

（1）对于ER和（或）PR阳性：仅有骨或软组织转移或局限的无症状的内脏转移的患者，以前有过抗雌激素治疗绝经后患者和1年内接受过抗雌激素TAM治疗的患者中，可选择非甾体类第3代芳香化酶抑制药（阿那曲唑）作为复发后首选一线治疗或孕激素治疗直到肿瘤进展或不能耐受的毒性。

（2）如没有用过抗雌激素治疗的绝经后患者或抗雌激素治疗超过1年的患者，选择性的第3代非甾体芳香化酶抑制药优于TAM，但差别不大，选择TAM或第3代芳香化酶抑制药都是恰当的。

（3）对以前接受过抗雌激素治疗的晚期绝经前患者或1年内接受过雌激素治疗的患者，首选二线治疗手术或放射性卵巢切除术或予以促黄体生成激素释放促进剂联合抗雌激素TAM或第3代芳香化酶抑制药以及其他内分泌药物治疗。

（4）接受较长时间内分泌治疗无效或出现有症状时，除部分尚可耐受化疗者考虑化疗外，也可以考虑接受新的内分泌治疗的临床试验。

晚期复发性乳腺癌采用何种内分泌治疗，绝经前后不同。绝经后患者ER阳性可以内分泌治疗为主，药物的选择取决于应用是否方便、不良反应的多少及价格等因素，对绝经后晚期或复发性乳腺癌患者第一线内分泌药物常选择TAM，第二、三线药物常选用孕激素及芳香化酶抑制药，较少采用大剂量雌激素及外科手术，因TAM治疗后的患者30%～50%对孕激素或第3代芳香化酶抑制药有效，即使TAM治疗无效的患者，也有部分对二、三线药物有效。

对绝经前患者，外科手术后或药物去势可长期缓解（3年以上）或已有软组织、骨转移无内脏转移ER阳性者对内分泌治疗也有效，大量资料表明TAM和（或）多种内分泌药物联合应用与单独应用TAM比较疗效无明显差别，尚有毒性反应增加，因此，不宜盲目同时合用多种内分泌药物，最好选择一种药物或几种药物交替应用。关于内分泌治疗与化疗合用，多数研究认为，在其治疗初时，缓解率有所提高，但患者的生存期并无延长，因此，究竟选择何种方案，如何合理地将内分泌疗法与化疗联合有待进一步研究。

（六）术前新辅助内分泌治疗

乳腺癌新辅助内分泌治疗是指对部分晚期乳腺癌在局部治疗前（手术）进行的全身性系统内分泌治疗。

适用于不能耐受化疗的激素受体阳性局部晚期或不适合保乳手术的患者，以及年老、体差和（或）有相关内科疾病难以耐受手术、化疗患者，以期达到缩小肿瘤，降期争取手术或保乳手术及延长生存期的目的。

据报道：一组口服TAM对年龄70以上受体阳性或不明乳腺癌患者，进行中位期1．5～9个月的治疗后，有效率达37%～81%。从而证明TAM术前治疗对可手术的部分晚期乳腺癌患者疗效明确，对肿瘤降期争取手术较为理想。但显效时间长，多需3～9个月，通过早期临床试验发现新辅助内分泌显效时间长。

另有在国际ElliS等研究中，不适合行保乳手术的ER阳性和（或）PR阳性患者，接受新一代芳香化酶抑制药来曲唑2．5mg／d或TAM20mg／d，新辅助治疗为期4个月，结果发现来曲唑组60%患者获得缓解，48%的患者接受了保乳手术而TAM组只有41%患者缓解（P＝0．000 4）36%患者接受了保乳手术（P＝0．036）。而HER－2和（或）HER－1阳性患者对来曲唑的治疗反应更好（88%VS21%）（P＝0．000 4），从而提示来曲唑作为新辅助内分泌治疗，为提高患者手术效果提供了新的选择。

对乳腺癌新辅助内分泌治疗及与相关情况的影响，如患者及家属对手术的企盼及渴望，术前必须行激素受体的检测，受体阳性方可进行，起效时间长等使术前新辅助内分泌治疗的开展受到一定限制，因此目前尚缺乏国际大宗报道及循证资料，对新辅助内分泌治疗的适应证，以及是否提高总生存时间，降期后手术时机的选择，内分泌治疗药物的选择，新辅助内分泌治疗疗效的预测，尚需要进行更深入研究。

（七）术后辅助内分泌治疗

乳腺癌术后辅助内分泌治疗适用于雌激素和（或）孕激素受体［ER和（或）PR］阳性，不论年龄大小，绝经状态，有无区域淋巴结转移的患者，其目的是降低肿瘤复发率及转移率，提高总生存时间，减少对侧乳腺癌的发生。

辅助内分泌治疗研究最多，应用最广泛的药物是抗雌激素制药他莫昔芬（tamxfen，TAM）。1986年美国FDA经论证批准TAM用于ER和（或）PR阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的基本药物。

1998年EBCTG（early breast cancer frialisis colaborative group）总结全球范围37 000例乳腺癌术后辅助内分泌治疗，随机分组临床试验结果，雌激素阳性乳腺癌患者术后口服TAM 5年，可使5年复发率及病死率分别降低47%及26%，并使对侧乳腺癌发生率降低50%，因此，2007年NCCN指南（美国国家癌症综合网）及瑞士St Gallen乳腺癌会议推荐TAM作为ER和（或）PR阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗标准用药。

有关TAM与化疗同时应用还是序贯给药的问题，说法不一，实验室研究发现，由于内分泌药物可减缓乳腺癌细胞的增殖，降低细胞膜的脂溶性，可明显干扰细胞周期特异性化疗药对乳腺癌细胞的杀伤，提示序贯给药为佳，一些临床实验也证实了上述结果。

关于TAM应用时限，EBCTCG临床研究表明：术后应用2年或1年可使肿瘤复发危险下降分别为28%及21%，而应用5年发生危险下降50%，5年以上或10年者未证实进一步提高疗效，反而可增加第二种原发癌，特别是子宫内膜癌发生的危险，这可能与长期服用TAM耐药有关，增大TAM剂量亦无证据可增效，因此，口服TAM最佳时限是连服5年。TAM用量：每次20mg，每日1次口服或每次10mg，每日2次口服。治疗期间注意避孕，每半年至1年进行一次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度，对有肝功能异常者慎用，雌激素可影响疗效，应引起注意。

其次抗雌激素制剂有托瑞米芬（toremifen，法乐通）、雷洛昔芬（ralokifene），疗效与TAM相似，不良反应略低。

第3代芳香化酶抑制药的应用是乳腺癌辅助内分泌治疗的重大进展，其代表药物已如前述，甾体类如来曲唑、阿那曲唑、非甾体类依西美坦具有高选择性及特异性，在NCCN指南中推荐可用于高复发风险，HER－2／neu过度表达，对TAM禁忌或应用中出现中重度反应的患者以及TAM 20mg／d×5年后的高风险患者。国际多中心随机对照研究，ATAC试验（arimidex tamoxifen olone or in combination）9 366例证实：5年阿那曲唑比5年TAM疗效好，生存率分别为86．9%及84．5%（P＝0．01），复发、病死率阿那曲唑较TAM组降低2 8%，对侧乳腺癌较TAM低，不良反应低，药物耐受性好，美国FDA 2002年批准阿那曲唑用于早期绝经后受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗。国际乳腺癌研究组（international breast cancer study group）BIGI－98实验（4 742例）证实了5年来曲唑优于5年TAM疗效，来曲唑初始治疗组风险下降31．9%。远处转移风险下降了27%，具有统计学意义，而来曲唑在复发高危因素的患者中也有优势，MA17研究结果（5 187例）显示，5年TAM后再用5年来曲唑，疗效进一步提高。IES031研究（4 740例）证实了绝经及受体阳性乳腺癌患者TAM 2～3年后序贯应用依西美坦2～3年比使用TAM疗效提高，而依西美坦较TAM DFS增加了24%（P＞0．000 1），死亡风险较TAM降低17%（P＝0．05）。无论是来曲唑、阿那曲唑还是依西美坦阴道充血，子宫内膜病变等TAM相关的不良反应均降低，但长期服用可见骨丢失。鉴于上述试验结果，2005年St Gallen专家组指示：TAM成功用于临床25年之后，第3代芳香化酶抑制药已成为乳腺癌患者绝经后确实有效的治疗选择。

对绝经前患者辅助内分泌治疗，NCCN指南推荐：一般情况下首选TAM 20mg／d×5年，卵巢去势多用于高风险且化疗后未导致闭经的患者，去势后可与TAM合用，也可与第3代芳香化酶抑制药合用。因手术或放射性去势的不良反应，（前上述）目前多采用药物性卵巢去势，戈舍瑞林治疗2～3年，如达绝经状态可与第3代芳香化酶抑制药合用，但未绝经患者，如阿那曲唑等不能充分抑制巢雌激素合成，故不能应用。

辅助内分泌治疗药物专家共识：①绝经前和围绝经期患者内分泌治疗，TAM仍然是基本药物。卵巢抑制联合TAM与卵巢抑制联合AI疗效究竟如何，目前还无明确答案。②绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：a．术后5年AIs（阿那曲唑或来曲唑或依西美坦）。b．已经用三苯氧胺2～3年的患者，可以换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满5年内分泌治疗。c．已用三苯氧胺5年的患者，后续可强化使用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦5年。d．各种原因不能承受芳香化酶抑制药治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。e．绝经后患者开始服用芳香化酶抑制药之前提倡做骨密度检测，同时使用钙剂及维生素D适当增加运动，以预防治疗相关骨丢失。

总之，乳腺癌辅助内分泌治疗随着大规模临床试验结果不断更新，应结合患者具体情况制订合适的个体化治疗方案。