新时代下的抗生素寻找：基因组学与蛋白质组学技术应用

2023-06-24 理论教育版权反馈

【摘要】：抗生素合成途径中的调节控制问题比较复杂。抗生素必须用初级代谢产物合成，因此抗生素的有效生产需要稳定足量的前体。多数情况下，发酵培养基中过量的含氮化合物或磷酸盐将降低抗生素的产量。抗生素本身作为终产物可能对自身的合成产生负反馈调节。解决途径是促进抗生素的分泌，降低胞内浓度。（三）利用基因组学或蛋白质组学的理论和技术寻找新抗生素微生物基因组学已为抗生素制药工业带来了一场变革。

目前世界上寻找新抗生素的目标主要集中在以下几个方面：①抗肿瘤的抗生素；②抗耐药性细菌的抗生素；③抗绿脓杆菌和变形杆菌的抗生素；④抗小型病毒的抗生素。寻找新抗生素的方法主要有：①从土壤中分离筛选出拮抗菌以获得天然抗生素；②使用微生物、酶学或化学方法改造已知抗生素以获得效果更好的新抗生素；③利用基因组学或蛋白质组学的理论和技术获得新抗生素。

（一）从自然界寻找新抗生素

（1）抗生素微生物来源　药用微生物主要来源于土壤，一部分来源于江河湖海（水中或水面下泥土中）或动植物体表或与动植物共生。特定的自然环境往往适宜特定的微生物生长，而特定的微生物有时相应产生特定的抗生素或生理活性物质。对各种微生物生长的自然生态环境进行研究，能找到新的药用微生物。

（2）抗生素生产菌的筛选　抗生素生产菌的筛选方法可以分为两种，即生态学的和遗传学的。这里主要介绍生态学筛选方法。筛选的一般程序如下：①初选，将土壤悬液稀释接种于平面培养基上，培养基中同时接种大量特定病原菌菌体或孢子，对特定病原菌有拮抗作用的拮抗菌长成菌落，分泌出抗生素，抑制周围病原菌的生长，产生透明抑菌圈，分离出来作为初选对象；②复选，考查初选菌株对防治特定疾病病原微生物的效果和对于人类、动植物有无药物副作用；③抗生素鉴定，即进行抗生素化学鉴定；④抗菌谱测定，能达到一药多用。

（二）生物转化寻找新抗生素

抗生素是由拮抗菌的次生代谢产生的生理活性物质。抗生素合成途径中的调节控制问题比较复杂。

（1）抗生素产生的生理学　抗生素属于次级代谢产物，多数次级代谢产物是以初级代谢产物作为前体衍生出来的。抗生素往往在群体停止生长后才开始产生，因此，连续发酵并不适合抗生素的生产。许多生产抗生素的微生物，在可快速降解碳源（如葡萄糖）过量存在时，其抗生素生产能力降低。这种现象与抗生素合成相关酶的活性降低有关，也就是与酶合成水平的调控有关，即影响了转录而不是酶活性。抗生素必须用初级代谢产物合成，因此抗生素的有效生产需要稳定足量的前体。多数情况下，发酵培养基中过量的含氮化合物或磷酸盐将降低抗生素的产量。解决途径是严格控制发酵过程中的浓度，筛选不敏感的突变株。抗生素本身作为终产物可能对自身的合成产生负反馈调节。解决途径是促进抗生素的分泌，降低胞内浓度。

（2）抗生素产生的遗传学　抗生素产生的效率很大程度上取决于生产菌株的遗传组成。主要筛选方法有改良的传统方式、经典遗传学方法、合理的选择性培养基和筛选标记、基因克隆与DNA重组技术。

（三）利用基因组学或蛋白质组学的理论和技术寻找新抗生素

微生物基因组学已为抗生素制药工业带来了一场变革。过去10年间，制药业用靶向技术通过多种筛选方法寻找新的抗生素，包括对特异性生化反应或分子间作用的抑制剂进行筛选，抗生素作用靶标应该是微生物生长所必需的，最好是细胞存活所必需的。基于靶标策略的优越性是显而易见的，从微生物基因组得到的信息也能加强对靶标的选择。而且最新的基因组信息技术也为寻找更有效的抗生素提供了机会，如基因表达分析可用于两个不同的领域：①了解在真性感染过程中，特定组织或器官中的特定基因的重要性；②功能分析，即依据其他基因的表达，探讨削弱特定功能的因果关系。

新时代下的抗生素寻找：基因组学与蛋白质组学技术应用

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